FARMAKOKINETIK - Non Linier [PDF]

Citation preview

If you can't fly, then RUN. If you can't run, then WALK. If you can't walk, then CRAWL. But whatever you do,



YOU HAVE TO KEEP MOVING.



Farmakokinetika non linear



➢ Kenaikkan dosis tidak menyebabkan penyimpangan dari profil grafik ➢ parameter farmakokinetik obat [mis k, t ½ , Vd, Cl ] ➢ Tidak akan berubah bila dosisnya berbeda atau dosisnya ganda.



Farmakokinetik Non - linier ➢ Beberapa obat, kenaikan dosis dapat menyebabkan penyimpangan dari profil farmakokinetik linier. ➢ Kenaikkan dosis akan menyebabkan penyimpangan dari profil grafik • Adanya sistem enzim dan sistem yang diperantari pembawa dapat berpengaruh pada proses ADME obat sehingga berperan dalam ketidak linieran farmakokinetik obat tersebut ➢ akan berubah bila dosisnya berbeda atau dosisnya ganda.



➢ Biasa disebut Pharmacokinetic dose-dependent



• Jenuhnya sistem enzim yang terlibat dalam proses ADME • Penjenuhan dari suatu sistem dapat disebabkan adanya zat pembawa • Adanya perubahan patologik dalam absorpsi, distribusi dan eliminasi obat (contoh aminoglikosida : toksisitas pada nefron ginjal)



• Berkaitan dengan absorpsi yang diakibatkan • kelarutan obat yang rendah • disolusi yang rendah dan atau kecepatan pelepasan sediaan obat yang rendah • menyebabkan perubahan pergerakan usus selama proses transit • di dalam kasus absorpsi pasif yang disebabkan oleh kejenuhan pembawa.



• Berkaitan dengan distribusi jaringan yang terjadi apabila sistem jaringan, sistem traspor aktif menjadi jenuh di dalam kompartemen jaringan sehingga slope dari tetapan kecepatan di dalam model dua kompartemen menjadi kecil.



• Ikatan protein yang dapat terjadi apabila peningkatan ukuran dosis mengalami kejenuhan di dalam tempat ikatan (binding site) atau disebabkan karena tempat ikatan terbatas di dalam plasma



▪ Riboflavin: kejenuhan transpor dalam dinding usus ▪ Griseofulvin: obat secara komperatif tidak larut



▪ Propanolol, Salisilamida: Kejenuhan “first pass” metabolisme pada dinding usus dan hati ▪ Metoklopramida, Klorokuina: Efek farmakologik pada motilitas saluran cerna



▪ Golongan pensilin: Kejenuhan peruraian dalam lambung atau sal. Cerna



• Fenilbutazon, Salisilat: kejenuhan ikatan protein plasma / jaringan • Metotreksat: Kejenuhan transport masuk dan keluar jaringan



• Penisilin G: Sekresi aktif Asam askorbat: Reasorpsi aktif



• Asam salisilat: Perubahan pH urine, kejenuhan ikatan protein plasma • Aminoglikosida: Efek nefrotoksik pada dosis yang lebih tinggi • Teofilina, Alkohol: Efek deuretik



• Fenitoin, Teofilina; Asam salisilat; Alkohol: Metabolisme kapasitas terbatas; penjenuhan enzim atau keterbatasan ko-faktor, kejenuhan ekskresi bilier



• Karbamazepin: Induksi enzim • Asetamonifen: Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi • Fenilbutazon: Kejenuhan ikatan protein



• Profanolol: Perubahan aliran darah hepatic • Diazepam: Penghabatan metabolit



Parameter parameter 1. Waktu paro eliminasi (T½ eliminasi) 1. waktu paro akan meningkat dg kejenuhan suatu enzim, tapi pada eliminasi waktu paru akan berkurang krn terjadi induksi oleh enzim biotransformasi



2. AUC AUC dibawah tdk proporsionl dg peningkatan dosis 3. Klirens (CL) 4. Kadar oba puncak dalam darah (C maxs) 5. Kadar obat dalam darah pada keadaan tunak ( Css)



Faktor penyebab farmakokinetik non linier 1. Proses penjenuhan



❑ Transportrans membran terpasilitasi ❑ Reaksi enzimatis/metabolisme berkapasitas terbatas (konjugasi glisin dari salisilat, kunjugasi sulfat dari salisilamid) 2. Perubahan patologik dalam proses : ❑ Absorpsi ❑ Distribusi ❑ Metabolisme ❑ Eliminasi



𝑑𝐶𝑝 𝑑𝑡 • • • •



dC/ dt C Vmaks Km



=



𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑝 𝐾𝑚+𝐶𝑝



: kecepatan eliminasi : Kadar obat dalam darah : Kecepatan eliminasi maksimum : Tetapan Michaelis



Proses transpor atau eliminasi obat mengalami saturasi dapat diterangkan, mell.persamaan Michaelis-Menten :



Proses transpor atau eliminasi obat mengalami saturasi dapat diterangkan, mell.persamaan Michaelis-Menten :



Proses transpor atau eliminasi obat mengalami saturasi dapat diterangkan, mell.persamaan Michaelis-Menten :



Cp = K m



Cp >> Km



Cp > Km maka Km diabaikan



-



𝒅𝑪𝒑 𝒅𝒕



= Vm



Reaksi Orde nol



Cp > km (0,1 µg/ml) maka gunakan persamaan :



-



𝑑𝐶𝑝 𝑑𝑡



= Vm



- d𝐶𝑝 = Vm . dt



dt = -



𝒅𝑪𝒑 𝑽𝒎



t =



Δ𝑪𝒑 𝑽𝒎



t =



𝑪𝟐 −𝑪𝟏 𝑽𝒎



t =



𝑪𝟐 −𝑪𝟏 𝑽𝒎



t =



𝟐𝟎 −𝟏𝟐 𝟎.𝟓



t = 𝟏𝟔 𝒋𝒂𝒎



Apabila diketahui Vm=0,9 µg/ml dan Km= 0,8 µg/ml Berapa lama waktu yang diperlukan untuk menurunkan konsentrasi obat dari 0,05 menjadi 0,005 µg/ml



Karena Cp