Pengertian ADME [PDF]

Citation preview

Pengertian ADME-Tox ADME-Tox merupakan singkatan dari Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion dan Toxicology suatu obat. Atau dengan kata lain ADME-Tox adalah studi yang biasanya dilakukan pada bidang farmakologi dan farmakokinetika untuk mempelajari aktivitas atau toksisitas suatu obat baik secara in vivo atau pun in vitro. Seringkali Liberation ditambahkan menjadi LADME atau ditambahkan kata Toxicology sehingga menjadi ADME-Tox bahkan ada juga yang menggabungkan semuanya menjadi LADMET.



Gambar 1. ADME-Tox pada tubuh manusia   Memahami penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi (ADME) dan toksisitas (ADMETox) dari obat baru adalah elemen kunci dari penelitian penemuan obat baru. Studi-studi ini memberikan wawasan tentang disposisi senyawa obat/farmaseutikal dalam tubuh, termasuk keamanan dan kemanjurannya. Memperoleh data ADME-Tox in vitro sedini mungkin dalam proses penelitian penemuan obat memiliki banyak keuntungan. Misalnya saja, hasil yang dihasilkan dari studi ADMETox di awal pengembangan memberikan indikator yang berharga mengenai apakah suatu senyawa akan memiliki bioavailabilitas yang baik, ini membantu untuk menghindari



kegagalan tahap klinis yang mahal ketika kandidat obat tidak memenuhi karakter ADME atau menunjukkan tanda-tanda awal toksik pada tubuh. Salah satu tantangan utama dengan interpretasi studi ADME-Tox dalam pengembangan obat pra-klinis adalah mengidentifikasi model yang tepat yang dapat memberikan hasil yang relevan secara klinis. Sementara model hewan tetap menjadi salah satu alat paling penting dalam studi ADME-Tox praklinis, sistem in vitro seperti kultur sel primer manusia (primary human cells) menjadi semakin penting untuk pengambilan keputusan dalam jalur pengembangan obat. 4 Komponen ADME-Tox a. Absorption (Penyerapan) Agar suatu senyawa obat dapat mencapai jaringan tubuh tertentu, biasanya senyawa tersebut harus dibawa ke aliran darah terlebih dahulu- biasanya melalui permukaan lendir/mukus seperti saluran pencernaan (penyerapan usus) – sebelum diambil oleh sel target. Faktor-faktor seperti kelarutan senyawa yang buruk, waktu pengosongan lambung, waktu transit usus, ketidakstabilan kimia dalam lambung dan ketidakmampuan senyawa obat untuk menembus dinding usus semuanya dapat mengurangi sejauh mana suatu obat diserap setelah pemberian oral. Penyerapan secara kritis menentukan bioavailabilitas suatu senyawa obat. Obat-obatan yang diserap dengan buruk ketika dikonsumsi secara oral harus diberikan dengan cara yang kurang nyaman, seperti melalui intravena atau inhalasi. Rute administrasi merupakan pertimbangan penting dalam pemberian suatu senyawa. b. Distribution (Penyebaran) Senyawa harus dibawa ke lokasi target biasanya melalui aliran darah. Senyawa obat kemudian dapat menyebar ke otot dan organ dengan durasi waktu yang berbeda. Setelah masuk ke sirkulasi sistemik, baik dengan injeksi intra vaskular atau dengan penyerapan dari berbagai situs ekstraseluler, obat mengalami berbagai proses distribusi yang cenderung menurunkan konsentrasi plasma. Distribusi adalah transfer obat yang dapat dibalikkan antara satu kompartemen ke kompartemen lain. Beberapa faktor yang mempengaruhi distribusi obat termasuk diantaranya adalah kecepatan aliran darah regional, ukuran molekul, polaritas dan ikatan dengan protein serum, membentuk kompleks. Distribusi obat ini dapat menjadi masalah serius di beberapa penghalang alami seperti penghalang darah-otak. c. Metabolism Senyawa obat mulai dipecah segera setelah memasuki tubuh. Sebagian besar metabolisme obat molekul kecil dilakukan di organ hati oleh enzim redoks, disebut enzim sitokrom P450. Ketika metabolisme terjadi, senyawa awal (induk) diubah menjadi senyawa baru yang disebut metabolit. Ketika metabolit inert secara farmakologis, metabolisme menonaktifkan dosis yang diberikan obat induk dan ini biasanya mengurangi efek obat pada tubuh. Metabolit mungkin juga aktif secara farmakologis, kadang-kadang lebih dari obat induk. d. Excretion (Ekskresi) Senyawa obat dan metabolitnya perlu dikeluarkan dari tubuh melalui proses ekskresi, biasanya melalui ginjal (urin) atau di dalam feses. Jika ekskresi tidak berjalan normal, maka akumulasi zat asing dapat mempengaruhi metabolisme.



Ada tiga lokasi utama di mana ekskresi obat terjadi. Ginjal adalah situs yang paling penting dan merupakan tempat produk diekskresikan melalui urin. Ekskresi empedu atau ekskresi fekal adalah proses yang dimulai di hati dan melewati usus sampai produk akhirnya diekskresikan bersama dengan atau feses atau tinja. Metode ekskresi utama terakhir adalah melalui paru-paru (misalnya untuk gas anestesi). e. Toksisitas Toksisitas obat, sering bermanifestasi sebagai toksisitas hati dan kardiotoksisitas, adalah alasan utama gesekan obat. Identifikasi potensi toksisitas pada tahap awal dalam penemuan obat dapat menghemat waktu dan biaya pengembangan dan yang paling penting mengurangi kemungkinan kegagalan tahap akhir. Sistem Cytochrome P450      a.   Cytochrome P450 adalah Sitokrom P450 (CYP) adalah hemoprotein yang memainkan peran penting dalam metabolisme obat dan xenobiotik lainnya. Memahami sistem CYP sangat penting untuk praktisi atau para peneliti penemuan obat, karena interaksi obat-obat sangatlah kompleks. Pada artikel ini, kami mengulas secara singkat sistem CYP, sebagai bagian penting dari topik ADMETox. Metabolisme obat terjadi di banyak bagian dalam tubuh, termasuk di hati, dinding usus, paruparu, ginjal dan plasma. Sebagai bagian utama metabolisme obat, hati berfungsi untuk mendetoksifikasi dan memfasilitasi ekskresi xenobiotik atau zat asing (obat atau bahan kimia asing) dengan mengubah secara enzimatik senyawa yang larut dalam lemak menjadi senyawa yang larut dalam air. Metabolisme obat dicapai melalui reaksi fase I, reaksi fase II, atau gabungan keduanya. Reaksi fase I yang paling umum adalah oksidasi, yang dikatalisis oleh sistem CYP.  



Gambar 2. Ringkasan skrining ADMET pada penelitian penemuan obat   CYP ditemukan pertama kali pada tahun 1954 oleh Klingenberg ketika meneliti metabolisme hormon steroid, dia mengekstraksi protein baru dari hepatosit. Satu dekade kemudian fungsi dan signifikansi CYP diketahui. Pada tahun 1963, Estabrook dkk menggambarkan peran CYP sebagai katalis dalam sintesis hormon steroid dan metabolisme obat. Penelitian lebih lanjut mengkonfirmasi CYP sebagai enzim kunci yang terlibat dalam reaksi hidroksilasi obat dan steroid. Sejak itu sejumlah protein CYP telah ditemukan, tersebar luas di seluruh tubuh, menunjukkan keterlibatan yang signifikan dalam aktivasi kimia, deaktivasi dan karsinogenesis.       b.   Klasifikasi Cytochrome P450 Jalur sitokrom P450 diklasifikasikan berdasarkan urutan gen yang sama; diberi nomor keluarga (misalnya CYP1, CYP2) dan huruf sebagai penanda sub famili (misalnya CYP1A, CYP2D) dan kemudian dibedakan lagi dengan nomor untuk isoform atau enzim individu (misal CYP1A1, CYP2D6). Obat-obatan yang berbagi jalur umum yang sama memiliki potensi untuk terjadinya interaksi obat-obat. Klasifikasi protein CYP akan menjadi petunjuk pertama bagi para peneliti tentang potensi interaksi obat. Tidak semua obat memiliki aktivitas CYP. Namun, obat dengan aktivitas CYP dapat berupa inhibitor, inducers, atau substrat untuk jalur enzimatik CYP yang spesifik,



sehingga mengubah metabolisme agen yang diberikan secara bersamaan. Obat yang menghambat jalur enzimatik CYP dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi obat lain yang dimetabolisme oleh jalur yang sama, yang mengakibatkan terjadinya toksisitas obat. Demikian juga, obat yang menginduksi jalur enzimatik CYP dapat mengurangi konsentrasi obat yang dimetabolisme oleh jalur yang sama, yang mengarah ke tingkat obat subterapeutik atau kegagalan pengobatan.   Reagen dan Kit Terkait Penelitian ADME-Tox Senyawa Obat Indogen sebagai distributor reagen dan kit penelitian life science di Indonesia, menawarkan reagen dan kit ADME/Tox dari merk ternama seperti Cayman Chemical, Biovision, Cypex, ABCAM dan Thermo. Pemilihan assay kit yang tepat dapat memberikan hasil yang relevan secara fisiologis, sehingga Anda dapat membuat keputusan yang tepat berkaitan dengan senyawa yang diteliti. Tujuan kami adalah menyediakan perangkat dan dukungan teknis yang tepat untuk kebutuhan penelitian pengembangan obat pada tahap awal. Kit dan reagen yang dijual mengurangi resiko kegagalan pada tahap akhir penelitian obat dengan tetap memperhatikan kualitas dan harga yang terjangkau. Berikut merupakan daftar reagen dan kit untuk penelitian ADME Tox. Jika Anda tidak menemukan produk yang dibutuhkan, Anda dapat dengan mudah menghubungi kami di no WA: +62 812-9318-5185. a.   CYP P450 Assay Kit Show  Search: Merk



 entries



No Katalog



Deskripsi



Size



Biovisio n



K701



Jual Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) Activity Assay Kit (Fluorometric)



kit



Biovisio n



K702



Jual Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)



kit



Biovisio n



K893



Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) Activity Assay Kit (Fluorometric)



kit



Biovisio n



K894



Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) Inhibitor (Fluorometric)



kit



Biovisio n



K848



Cytochrome P450 (Fluorometric)



Kit



kit



Biovisio n



K849



Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)



kit



Biovisio n



K895



Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) Activity Assay Kit (Fluorometric)



kit



2C19



(CYP2C19)



Screening Kit



Activity



Assay



Merk



No Katalog



Deskripsi



Size



Biovisio n



K896



Cytochrome P450 (Fluorometric)



2C9



(CYP2C9)



Kit



kit



Biovisio n



K703



Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) Activity Assay Kit (Fluorometric)



kit



Biovisio n



K704



Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) Inhibitor (Fluorometric)



kit



Showing 1 to 10 of 14 entries PreviousNext b.   CYP inducer Show  Search:



Merk



 entries



No Katalo g



Deskripsi



Size



Biovisio n



1042



Dexamethason e



1 ml/1g/10g



Biovisio n



2153



Hyperforin. DCHA



500ug/1mg



Biovisio n



2241



Lopinavir



50mg/250m g



c.   CYP inhibitors-inactivators



Merk



No Katalo g



Deskripsi



Size



Biovisio n



2920



(S)-(+)-N-3Benzylnirvanol



5mg/10mg



Biovisio n



B1607



Abiraterone



5mg/25mg



Biovisio n



9506



Avasimibe



5mg/25mg



Biovisio n



2915



Azamulin



1mg/5mg



Inhibitor



Screening



Screening Kit



Merk



No Katalo g



Deskripsi



Size



Biovisio n



2916



Bromocryptine (mesylate)



50mg/250mg



Biovisio n



9474



Cobicistat



5mg/25mg



Biovisio n



B1922



Diosmetin



50mg/250mg



Biovisio n



9619



Erythromycin



5g/25g



Biovisio n



B2827



Iberin



1mg/5mg



Biovisio n



1987



Itraconazole



50mg/100mg/500mg/1g



d.   CYP substrates No Katalog



Deskripsi



Size



Biovisio n



2873



AMMC iodide



5mg/25mg



Biovisio n



2278



Atorvastatin



10mg/50mg



Biovisio n



2914



Caffeine



5g



Biovisio n



2912



Dextromethorphan hydrate)



Biovisio n



2048



Erlotinib, Free Base



100mg/1g



Biovisio n



1588



Erlotinib, Hydrochloride Salt



100mg/1g



Biovisio n



2030



EZSolution™ Gefitinib



5mg



Biovisio



1589



Gefitinib



5mg/25mg



Merk



(hydrobromide



50mg/100mg



No Katalog



Deskripsi



Size



Biovisio n



1752



Irinotecan Hydrochloride



50mg/250mg



Biovisio n



1692



Lovastatin



50mg/250mg



Merk n



Untuk reagent inhibitor, inducer dan substrate, Indogen pun mensuplai dari merk lainnya, misalnya saja TCI. TCI merupakan manufacture biochemical dari Jepang yang memiliki kualitas tinggi. Beberapa reagent yang sering dijual adalah quercetin, resveratrol dan simvastatin. Selain reagen dan kit tersebut, Indogen pun menjual merk BioIVT untuk hepatosit manusia dan hewan dengan kualitas tinggi. Juga dari merk yang sebelumnya bernama, bioreclamationIVT ini, mensuplai medium hepatosit dan fraksi jaringan,   Sumber 1. https://www.ddw-online.com/drug-discovery/p92817-perspectives-for-admetintegration-in-the-discovery-process.html 2. https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/BID/brochures/adme-tox-brochure.pdf 3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4093435/ 4. https://www.jstage.jst.go.jp/article/dmpk/29/6/29_DMPK-14-PF-906/_pdf 5. http://dipbsf.uninsubria.it/monti/S&D%202009/adme-tox1.pdf